Laboratorio de Biología Tumoral y Mecanismos de Toxicidad por Xenobióticos

Líneas de investigación

Células dendríticas en la inmunoterapia del cáncer

En el laboratorio hemos demostrado que la vacunación con células dendríticas (CD) cargadas con células de melanoma B16 apoptóticas/necróticas (Apo/Nec) confiere protección a largo plazo frente a un desafío tumoral con células B16 viables en ratones. En este sistema experimental sólo un 0,8% de las células de la vacuna inyectada migra a los ganglios linfáticos drenantes. Hemos demostrado que parte de ellas permanece en el sitio de administración de la vacuna y contribuye a la formación de una estructura pseudolinfoide terciaria, con un gran infiltrado inflamatorio y expresión de adresinas de ganglios periféricos en pequeñas vénulas. Aunque se demostró que la protección contra el tumor es sistémica y dependiente de linfocitos T CD4+ y CD8+, se desconoce cuál es el mecanismo por el cual ocurre la activación de linfocitos T específicos que desencadena la protección. Es de interés comprender el mecanismo de protección de la vacuna y además estudiar modificaciones a la misma con el objetivo de lograr un 100% de protección en ratones y así mejorar su potencial en futuros ensayos clínicos. 

Mecanismos moleculares y celulares involucrados en la selectividad de células normales y tumorales a imiquimod, agonista de TLR-7.

(a) Estudio del mecanismo antitumoral/antiangiogénico de imiquimod sobre un modelo celular de tumor vascular y sus posibles implicancias terapéuticas.

Las anomalías vasculares son un grupo de patologías heterogéneas que incluyen a los hemangiomas y otros tumores vasculares, con diverso grado de agresividad y con alteraciones en venas, arterias, capilares y vasos linfáticos pero con un comportamiento endotelial aberrante en común. En particular, los hemangiomas se presentan principalmente en la infancia y aunque en un gran porcentaje son capaces de involucionar espontáneamente, existen complicaciones que demandan tratamiento. Sin embargo, no existe un enfoque terapéutico uniforme e inocuo para estos pacientes. El tratamiento con la droga imiquimod está aprobado para algunas patologías de piel y pero no aún para hemangiomas. El objetivo de nuestro trabajo consiste en caracterizar el efecto de imiquimod, en  células de hemangioma murino y a largo plazo, evaluar su potencialidad terapéutica.

 (b) Efecto de imiquimod en el melanoma experimental. Combinación con otros agonistas de receptores TLR. 

La aparición de resistencias a las terapias convencionales para el tratamiento del cáncer han conducido a dar mayor relevancia a tratamientos inmunoterapéuticos. La incorporación de los agonistas de TLR para mejorar la respuesta a tratamientos es una alternativa interesante sobre la cual quedan aún aspectos por explorar. Esta línea de trabajo en el laboratorio evalúa incorporar nuestros conocimientos sobre la acción directa de imiquimod sobre células tumorales y como se pueden mejorar los resultados combinando imiquimod con otros agonistas de TLR.

Mecanismos de toxicidad de contaminantes ambientales, solos o en mezclas.

El ambiente es receptor de un gran número de sustancias químicas contaminantes, inorgánicas y orgánicas, que derivan de numerosas actividades antrópicas. Aunque en las últimas décadas ha cobrado creciente importancia la preocupación sobre el impacto no deseado de contaminantes, todavía existen numerosos interrogantes relacionados con el conocimiento de los mecanismos por los cuales dichos contaminantes ejercen sus efectos adversos sobre los seres vivos. Este impacto alcanza desde las especies animales terrestres y acuáticas, hasta la salud humana. La gran mayoría de los estudios toxicológicos se han centrado en investigar los efectos adversos cuando los organismos son expuestos a una única sustancia química pero la realidad es que en la naturaleza los organismos están expuestos a mezclas de contaminantes. La interacción entre los distintos componentes de la mezcla puede generar un aumento o disminución de la toxicidad de cada contaminante. Cada uno de los posibles resultados, sinergismo o antagonismo, tiene importantes implicancias para el sistema regulatorio donde los riesgos frente a los contaminantes son evaluados primariamente en base a las respuestas a un único compuesto. En nuestro laboratorio estudiamos la toxicidad de contaminantes metálicos y orgánicos solos o en mezclas binarias en distintos modelos animales. Para ello realizamos experimentos in vivo e in vitro. Los parámetros que se analizan incluyen biomarcadores altamente específicos, como por ejemplo la actividad de la enzima acetilcolinesterasa, y otras respuestas más generales como son las relacionadas con alteraciones en el sistema inmune o la inducción de especies reactivas de oxígeno.