Laboratorio de Estructura y Función de Proteínas

Investigación

Líneas de investigación:

El trabajo de investigación que encaramos se enmarca en el objetivo general de contribuir a la comprensión de los mecanismos alostéricos y cambios conformacionales que modulan la función de las proteínas. Nos preguntamos cómo estos cambios en las proteínas intervienen en la regulación de las funciones biológicas en distintos sistemas proteicos. Nos interesa entender la regulación alostérica que involucra interacciones de las proteínas con distintos blancos naturales (otras proteínas, otras macromoléculas, iones o ligandos pequeños) así como también el desarrollo y la caracterización de inhibidores de función.

Proteínas que nos parecen particularmente interesantes son las que forman los sistemas de dos componentes (TCS, Two Component Systems), uno de los principales medios por los cuales las bacterias detectan, responden y se adaptan a los cambios en su entorno o su estado intracelular. Los TCS son ejemplos paradigmáticos de la regulación alostérica. En particular uno de los sistemas que estudiamos es el TCS de Mycobacterium tuberculosis DosSTR, relacionado con la capacidad del bacilo de sobrevivir dentro del macrófago pues es responsable de inducir el estado latente.

Queremos entender: ¿Cuáles son los determinantes a nivel estructural de las diferencias en afinidad del sensor por distintos ligandos que regulan la actividad de estas proteínas? ¿Cómo son los mecanismos moleculares-estructurales por los que se propaga una señal desde en el sensor al dominio catalítico? ¿Cuál es el rol del dominio intermedio entre el dominio sensor y el catalítico? ¿Cuáles son los mecanismos enzimáticos? ¿Qué cambios conformacionales están involucrados en la regulación fina de la función enzimática? ¿Qué residuos o contactos son claves para esta regulación? ¿Cuán robusta es la regulación alostérica a mutaciones puntuales o intercambio o mutación de dominios completos? ¿Cuáles de estos resultados son particulares para este sistema y cuáles extrapolables a otros TCS? ¿Cuáles de estos resultados son relevantes para el diseño de inhibidores?

En nuestro laboratorio nos especializamos principalmente en distintas herramientas de la biofísica y bioquímica para el trabajo con proteínas recombinantes in vitro. Sin embargo, como pensamos que el trabajo interdisciplinario es indispensable para enriquecer la investigación, nos gusta colaborar con grupos que complementen nuestra mirada.

Posiciones Disponibles

Estudiantes motivados/as, becarios doctorales y postdoctorales interesados/as contactarse con la Dra. Diana E. Wetzler.

Publicaciones

Production of a Highly Immunogenic Antigen from SARS-CoV-2 by Covalent Coupling of the Receptor Binding Domain of Spike Protein to a Multimeric. AntiCovid Consortium, Paula M. Berguer, Matías Blaustein, Luis M.Bredeston, Patricio O. Craig, Cecilia D’Alessio, Fernanda Elias, Paola C. Farré, Natalia B. Fernández, Hernán G. Gentili, Yamila B. Gándola, Javier Gasulla, Gustavo E. Gudesblat, María G. Herrera, Lorena I. Ibañez, Tommy Idrovo-Hidalgo, Alejandro D. Nadra, Diego G. Noseda, Carlos H. Paván, María F. Pavan, María F. Pignataro, Ernesto A. Roman, Lucas A. M. Ruberto, Natalia Rubinstein, María V. Sanchez, Javier Santos, Diana E. Wetzler, Alicia M. Zelada (autores citados en orden alfabético con igual contribución. bioRxiv, 2021.doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.25.441271

Dvelopment of an improved Guanidine based Rac1 inhibitor with in vivo activity against non small cell lung cancer. Matías S Ciarlantini, Andrea Barquero, Juan Bayo, Diana Wetzler , Martín M Dodes Traian, Hernán A Bucci, Esteban J Fiore, Lucía Gandolfi Donadío, Lucas Defelipe, Adrián Turjanski, Javier A Ramírez, Guillermo Mazzolini, Maria J Comin. Chem Med Chem 2021; 16(6):1011-1021. DOIi: 10.1002/cmdc.202000763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Gandolfi+Donad%C3%ADo+L&cauthor_id=33284505

Conformational and Reaction Dynamic Coupling in Histidine Kinases. Insights from hybrid QM/MM simulations. Federico A. Olivieri, Osvaldo Burastero, Salvador I. Drusin, Lucas A. Defelipe, Diana E. Wetzler Adrián Turjanski, Marcelo Marti. Journal of Chemical Information and Modeling, 2020, 60, (2), 833–842 https://doi.org/10.1021/acs.jcim.9b00806

Fluorescence correlation spectroscopy reveals the dynamics of kinesins interacting with organelles during microtubule-dependent transport in cells. María Cecilia De Rossi, Nicolás González Bardeci, Yanina Álvarez, Juan José Romero, Luciana Bruno, Diana Elena Wetzler, Valeria Levi. BBA – Molecular Cell Research 2020 1867(1), 118572. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.118572. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2019.118572

Modification of erythropoietin structure by N-homocysteinylation affects its antiapototic and proliferative functions. Agustina Schiappacasse, Romina Eugenia Maltaneri, María Eugenia Chamorro, Alcira Beatriz Nesse, Diana E. Wetzler, Daniela Cecilia Vittori. FEBS J. 2018; 285(20), 3801-3814. DOI: 10.1111/febs.14632. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30103295

Conformational plasticity of the intrinsically disordered protein- ASR1 modulates its function as a drought stress-responsive gene. Diana E. Wetzler*, Federico Fuchs Wightman, Hernan A. Bucci, Jimena Rinaldi, Julio J. Caramelo, Norberto D. Iusem, Martiniano M. Ricardi*..*Corresponding authors. PLOS ONE, 2018, 13(8): e0202808. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0202808.

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Subsidios

∙ PICT 2018-03469. Las hemo-histidinkinasas sensoras DosS y DosT de Mycobaterium tuberculosis- Alosterismo y cambios conformacionales que median la transmisión de señal (Directora Diana E. Wetzler)

∙Subsidio UBACyT-2020 20020190200231BA Combinando simulaciones y experimentos para el estudio de hemoproteínas pertenecientes a Mycobacterium tuberculosis (Directora Luciana Capece)

∙ PICT 2018-0176. Utilización de “sitios de solvente” para mejorar la performance de los métodos de docking. Aplicaciones a la predicción de complejos proteína-ligando, proteína-proteína y búsqueda virtual de nuevos ligandos. (Director: Marcelo Martí)

∙ PICT Startup 2018-00844.Desarrollo de nanopartículas basadas en polihidroxibutirato (NanoPHB) como estrategia para la vehiculización y liberación intracelular de drogas antivirales contra virus humanos de relevancia regional. (Directora: M. Julia Pettinari)